Njihovi neposredni predniki so zverozobci (Therapsida), izumrli plazilci, ki so živeli na Zemlji že v permu, tj. proti koncu starega zemeljskega veka (paleozoik). V juri (sredi srednjega zemeljskega veka ali mezozoika) so se iz njih že razvili prvi starinski sesalci. Proti koncu mezozoika so, kot radi rečemo, vladali plazilci, pa so se že razvili vrečarji (Marsupialia) in prvi placentalni sesalci (Eutheria). Šele v kenozoiku, pred približno 65 milijoni leti se je pričel bujen razvoj sesalcev. Danes živeči redovi so se prvič pojavili v eocenu, družine v olicigenu, rodovi pa v pliocenu. Vrste sesalcev, kakršne poznamo danes, so se razvile šele v ledenih dobah (pleistocen), tj. pred manj kot dvema milijonoma let.